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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上海松江区：创新动力强劲 产业高地崛起******

　　上海松江区—— 创新动力强劲 产业高地崛起(新时代新征程新伟业)

　　从上海城区出发，走上沪昆高速，G60科创走廊的标志性建筑“科创云廊”犹如云中巨舰屹立在眼前。

　　新年伊始，G60科创走廊建设热火朝天：海尔洗衣机互联工厂投产，规划年产卡萨帝洗衣机200万台，产值将突破50亿元；连接松江枢纽与上海市区的沪松公路快速化道路建设启动，建成后进城时间将大大缩短；松江经开区2022成绩单公布，其中，院士专家工作站达12个，集聚重点人才730位……

　　6年前，这一带还是阡陌之地，而现在，G60松江段周边，已崛起集成电路、人工智能、生物医药等七大产业，汇聚了尚实航空发动机、科大智能、豪威半导体、正泰智电港等诸多先进制造业企业。

　　2016年5月24日，地处上海郊区的松江区启动G60科创走廊建设，后经两次扩容，已纳入浙江嘉兴、江苏苏州、安徽合肥等8座长三角城市，服务长三角一体化发展。以松江区为牵引，以松江枢纽为支撑，G60科创走廊正全力打造具有国际影响力的科创走廊和我国重要创新策源地。2022年前三季度，松江区规模以上工业企业数量升至全市第一，战略新兴产业占比达到67.8%，全社会研发经费投入强度由2015年的3.58%提升至2021年的5.38%，高于全市平均水平。

　　从曾经的农业区、传统制造业区，变身长三角地区重要的先进制造业集聚地、科创策源地，松江之变，成为新发展理念在基层的生动实践。

　　党的二十大报告提出“加快实施创新驱动发展战略”。“落实就是担当，我们将以长三角G60科创走廊建设为重要平台，聚焦产业链布局创新链、人才链，以‘要素聚变’催化‘科创蝶变’。”松江区委书记程向民表示。

　　延长创新链

　　一场仪器分析产业产学研力量的“聚会”

　　一排排仪器，各自与电脑相连，上面布满各种管线，工作人员细致察看、精心测试。一旁，上海仪电分析仪器有限公司总经理袁为立告诉记者，公司历时10多年研发出GC128气象色谱仪，技术水平、温控精度、流量、压力控制都达到国际先进水平。

　　“科学仪器是科研的眼睛。目前，我国精密仪器制造技术还相对较弱，加快研发和创新是我们的努力方向。”袁为立说，自2018年入驻松江分析产业园，公司销售额年均增长5%以上，质谱仪、液相色谱仪等产品进步明显。

　　产业发展离不开科技支撑。为推动分析产业从无到有、茁壮成长，松江分析产业园与清华大学联手，于2018年4月建立上海分析技术产业研究院，完善创新链条，吸引人才企业。“松江瞄准我国高端仪器产业短板，打造聚焦细分领域创新的分析产业园，眼光独特、意义重要。”兼任研究院院长的清华大学精密仪器系教授欧阳证说，研究院通过设立孵化场地、自建公共实验室、打造仪器共享服务平台，方便更多小微企业开展研发。

　　从高端分析仪器、第三方检验检测，到检测技术与生物分析、分析仪器重要零部件，松江分析产业园内，已有60多家企业集聚。2021年，松江区仪器仪表制造业规模以上产值达71亿元，占全市的15.4%。“短期内，我们力争培育100家左右的分析仪器企业，其中不乏多家有望高成长的优质企业。”对于未来，欧阳证满怀信心。

　　不只是分析产业。近年来，松江聚焦重要领域和前沿技术，打造了G60脑智科创基地、科恩实验室、优图实验室等一批重大研发平台。近期，松江又牵头制定《长三角G60科创走廊联合攻关行动方案》，提出加快形成更多“从0到1”的关键技术突破，让创新链不断延长。

　　深耕产业链

　　一个电子制造产业集群的兴起

　　一边订单交付在即，一边芯片与电子元器件面临缺货风险。前段时间，正当上海诚意电气负责人刘昌学发愁时，位于松江“G60科创云廊”的云汉芯城公司伸出援手——通过海量的数据分析，为其精准匹配符合条件的国产电子元器件，还助其完成了原理图设计、元器件选型以及国产芯片的程序设计。

　　“扎根松江，面向全球，我们累计服务的企业和客户已经突破10万家，大多属于与芯片相关的元器件行业。”云汉芯城公司副总经理周雪峰说，企业打造的平台聚合了不少货源企业和采购企业，可为中小微企业提供产品技术方案开发、电子元器件采购等全流程一站式服务。

　　从产品研发、器件选型、物料供应到生产交付，这些年，松江的电子制造产业链条越发健全完备，与人工智能、工业互联网等产业互为支撑、共同成长。

　　走进腾讯长三角人工智能先进计算中心，数据机房里的服务器一眼望不到头。“当前已有1万余台服务器投入工作，项目建成后，将成为面向全球的长三角‘数字底座’。”上海珑睿信息科技有限公司是腾讯项目的建设运维方，首席执行官顾炯说，“服务器与算力的集聚，让30多家超算生态企业‘群贤毕至’。”

　　距腾讯项目不远，伟本智能机电(上海)股份有限公司车间一片忙碌。“我们帮助制造企业通过5G将机器人、机床和专机设备连接起来，可大大提高生产效率。”副总经理高飞自豪地说。目前，松江已在工业互联网领域形成了从平台、解决方案提供商到专业服务机构、智能设备制造商的完整链条，集聚上下游产业链重点企业300余家，带动区域内8000多家中小企业上云。

　　近年来，松江大力推进产业链、创新链融合发展，聚焦人工智能、生物医药、集成电路等“6+X”战略性新兴产业，引进海尔智谷等一大批百亿级重大项目和龙头企业，高端制造成色更足、动能更强、赛道更多。截至2021年底，松江在人工智能、集成电路、生物医药等领域分别集聚重点企业842家、121家、2952家。

　　优化服务链

　　一次“与时间赛跑”的提速审批

　　5台打桩机一齐作业，多辆大卡车穿梭其间，一场小雨过后，为一家跨国公司定制的松江正泰智电港三期项目现场已是一派繁忙。“从完成土地摘牌，到拿到桩基施工许可证，以往要好几天，现在只用6小时！”正泰智电港常务副总经理曾元千竖起大拇指。

　　2022年3月项目签约后，受疫情影响，曾元千一度十分着急，生怕耽误工期。“为了尽力节省时间、减轻企业负担，所有流程靠前协助、全程跟办，提前准备相关材料进行预审。”松江经开区企业代办中心主任张磊说，得知企业诉求后，有关部门全力以赴，让项目得以最快速度开工。项目办公室里，一张进度表显示：2022年5月前，工期还延误1个月，到2022年11月24日，延误天数已变为“0”。

　　科创生态，关键看营商环境。让科创项目落地生根，要素对接平台是重要环节。为帮助更多好项目找到资金支持，松江不遗余力。

　　“我报告的项目是‘可降解输尿管支架’，我们的突破是……”2022年11月30日，上海证券交易所G60科创走廊服务基地，一场项目路演紧张进行。几十名投资人坐在台下，来自不同城市的项目报告人一一宣介、争取投资。“2022年以来，这里已举办产融对接活动63场，93个项目得到青睐、成功融资。”G60科创走廊创新研究中心主任贾占峰说。

　　梳理形成2022版松江区“证照分离”改革清单98项，进一步降低市场准入门槛；深化落实人才“1+10”政策、G60科创走廊九城市互认互通人才18条政策，加速构建“政产学研金服用”创新体系……眼下，松江正多措并举，持续营造市场化、法治化、国际化的营商环境。

　　“党的二十大报告提出，‘深化简政放权、放管结合、优化服务改革’‘营造有利于科技型中小微企业成长的良好环境’。”程向民表示，松江将不断创新服务模式，聚焦精准制度创新，用工作的确定性对冲市场预期的不确定性，着力破除深层次体制机制障碍，实现创新链、产业链、资金链、人才链深度融合，不断创造新业绩。（人民日报  记者 谢卫群 刘志强 方 敏）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）